L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha concluso la rivalutazione dei medicinali a base di metformina, iniziata a gennaio 2016 e ha emesso un parere positivo, confermato da AIFA il 21 ottobre 2016. Fino ad oggi, i medicinali a base di metformina non erano raccomandati in pazienti con diabete di tipo 2 (DT2) affetti da riduzione della funzionalità renale da moderata a grave. Questa raccomandazione è stata ora modificata per consentire il loro utilizzo in pazienti DT2 con funzionalità renale moderatamente ridotta. La dose di metformina deve essere adattata a seconda della funzionalità renale del singolo paziente DT2, valutata non più soltanto con il valore della creatinina plasmatica ma anche del filtrato glomerulare che rende la valutazione più realistica.
La revisione dell’EMA arriva a conferma di quella già emanata dalla FDA americana a luglio 2016 ad ulteriore unanime convalida scientifica anche in ambito della Comunità Europea. L’attuale revisione costituirà una vera e propria codifica delle indicazioni in scheda tecnica dei farmaci contenenti metformina che avverrà nei prossimi mesi.
Metformina: il farmaco di prima scelta per il diabete di tipo 2
La metformina è utilizzata, da sola o in combinazione con altri farmaci, insieme alla dieta e all’attività fisica, per il trattamento del diabete di tipo 2 (DT2). La metformina è riconosciuta come terapia di prima scelta nel diabete di tipo 2, grazie alla capacità di ridurre significativamente il rischio di mortalità per tutte le cause rispetto ad altre terapie (soprattutto nei pazienti obesi, come dimostrato dallo studio UKPDS) e viene impiegata in clinica da molti anni su migliaia di persone con diabete nelle prime fasi della malattia e possibilmente anche negli stadi più avanzati, in associazione o meno ad altre terapie.
La metformina può determinare danni ai reni?
Da ampi studi condotti in letteratura internazionale, non esiste alcuna correlazione tra l’utilizzo della metformina e l’insorgenza di insufficienza renale, nel senso che la metformina non può, in alcun modo, anche nell’uso protratto, deteriorare la funzione renale. Il problema è inverso, ovvero se esiste già una compromissione renale nel soggetto con diabete tipo 2, per esempio nell’anziano o nel cardiopatico, la metformina si potrebbe accumulare – in quanto i reni non riescono ad eliminare il farmaco dall’organismo come dovrebbero – e causare di conseguenza acidosi lattica (accumulo nel sangue di acido lattico, molecola di scarto), una complicanza rara ma pericolosa.
Acidosi lattica: un rischio ridimensionato con le nuove conoscenze
In passato, il rischio di acidosi lattica ha rappresentato un forte spauracchio all’utilizzo della metformina in tutti i soggetti con diabete di tipo 2 e ridotta funzionalità renale perché questi erano considerati tutti a più alto rischio di sviluppare acidosi lattica.
Negli ultimi anni, soprattutto dal 2010 in poi, si è cominciato a mettere in seria discussione questa limitazione; sono stati avviati rigorosi studi per valutare l’eventualità di una sovrastima del rischio di acidosi lattica nei pazienti con insufficienza renale, soprattutto in quelli con un grado lieve-moderato. Il rischio di una sovrastima della probabilità di insorgenza di acidosi lattica si associava all’impossibilità reale di utilizzare un farmaco come la metformina in pazienti che avrebbero potuto trarne vantaggio anche nelle fasi più avanzate della malattia, come appunto i soggetti con DT2 e danno renale lieve-moderato.
È questa la forte motivazione che ha indotto prima la FDA americana e successivamente l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ad avviare una revisione dei numerosi studi clinici relativi alla sicurezza della metformina in pazienti affetti da insufficienza renale lieve e moderata.
I risultati di questi studi, ed in particolare di un ampio studio svedese condotto da Nils Ekstrom et Al, condotto su 51.675 soggetti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica di vario grado, hanno ridimensionano i rischi attribuiti alla terapia con metformina nei pazienti con insufficienza renale lieve e moderata tanto da determinare la stesura, già nel 2011, di nuove raccomandazioni per l’impiego del farmaco in questi pazienti. L’attuale revisione operata dall’EMA suggella tali raccomandazioni con una vera e propria codifica delle indicazioni che verranno apportate nella scheda tecnica di tutti i farmaci che contengono metformina.
Uso della metformina nel trattamento del DT2 ora esteso ai pazienti con funzionalità renale moderatamente ridotta
Dopo aver esaminato la letteratura scientifica, i dati clinici, gli studi epidemiologici e le linee guida cliniche di associazioni di medici, l’EMA ha concluso che l’ampia popolazione di pazienti con funzionalità renale moderatamente ridotta [valori di filtrato glomerulare stimato (eGFR) fino a 30 ml/min] può trarre beneficio dall’uso di metformina. Sono state comunicate ai medici chiare raccomandazioni sui dosaggi e il monitoraggio prima e durante il trattamento in modo da ridurre al minimo un possibile aumento del rischio in questi pazienti. Tra queste raccomandazioni, è compresa una valutazione della funzionalità renale ricorrendo al valore del filtrato glomerulare (eGFR) invece della sola misurazione della creatinina, in modo da tenere conto di parametri caratteristici di ciascun paziente come razza, età, genere e peso per definire in modo più corretto il grado di insufficienza renale. Il filtrato glomerulare va determinato almeno una volta all’anno in tutti i pazienti DT2 già in trattamento con metformina e più spesso nei soggetti come gli anziani che presentano un maggior rischio di peggioramento della funzione renale
Tra le controindicazioni, viene mantenuta quella per i pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta [valori di filtrato glomerulare stimato (eGFR) inferiore a 30 ml/min].
Alle aziende che commercializzano i medicinali a base di metformina verrà richiesto dall’EMA l’attento monitoraggio e l’analisi dei casi futuri di acidosi lattica, e la registrazione degli stessi nelle successive revisioni di sicurezza del farmaco, al fine di esaminare ogni possibile modifica della frequenza di insorgenza di questo effetto indesiderato. Le informazioni sui foglietti illustrativi dei medicinali a base di metformina saranno aggiornate per riflettere le nuove raccomandazioni e per garantire uniformità per tutti i pazienti DT2 dell’Unione Europea.
IL PARERE DEL DIABETOLOGO CLINICO
Risponde il dr. Luca Montesi, Servizi Diabetologici AUSL Modena, Emilia Romagna.
Considero questo aggiornamento dell’EMA, una diretta conseguenza di quanto indicato già da tempo dalla pratica clinica. Il numero di casi registrati di acidosi lattica da utilizzo di metformina è molto limitato e spesso risulta difficile imputare totalmente al farmaco piuttosto che ad altre cause di comune occorrenza (tutti gli stati di disidratazione, a partire da una banalissima gastroenterite ad esempio) la causa principale di tale evento. Peraltro la differenza sostanziale di questo aggiornamento non riguarda tanto chi è già in cura con metformina e sviluppa insufficienza renale (in tali casi era prevista una riduzione del dosaggio e non la completa sospensione se non negli stadi di malattia renale più avanzati), ma semmai chi presenta insufficienza renale e potrebbe beneficiare della terapia con metformina. Quindi è l’utilizzo ex novo del farmaco in questa categoria di pazienti (con i dovuti accorgimenti posologici, è chiaro) la vera novità e buona notizia. Noi clinici ci auguriamo che il prossimo passo sia l’estensione in scheda tecnica dell’uso della metformina in tutte le condizioni gravate da insulino-resistenza che possano giovarsi della terapia con questo farmaco, per esempio la Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS), la steatosi epatica, il pre-diabete, la sindrome metabolica e altre situazioni.
References
– L’EMA estende l’uso della metformina per il trattamento del diabete di tipo 2
– UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group – Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998 Sep 12;352(9131):854-65
– Salpeter SR et Al – Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010 Apr 14;(4)
– Nils Ekström, Linus Schiöler, et Al – Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ Open 2012 Jul 13;2(4)
– Kasia J Lipska, Clifford J Bailey, Silvio E Inzucchi – Use of Metformin in the Setting of Mild-to-Moderate Renal Insufficiency. Diabetes Care 2011 Jun; 34(6): 1431-143
