La terapia cellulare autologa per il piede diabetico ischemico

La terapia cellulare autologa per il piede diabetico ischemico
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Le ulcere del piede diabetico rappresentano la principale causa di ospedalizzazione ed amputazione maggiore degli arti inferiori1,2.

La causa principale di amputazione è quasi sempre legata alla presenza di arteriopatia obliterante periferica (AOP), che nei pazienti con diabete spesso si presenta con quadri a evoluzione più rapida e più grave rispetto ai soggetti non diabetici3. La presenza di ischemia critica agli arti inferiori (il termine medico “ischemia” identifica qualsiasi riduzione o interruzione dell’apporto di sangue in un distretto corporeo) nei diabetici può raggiungere prevalenze di quasi il 25% con prognosi quod vitam4 («per ciò che riguarda la vita») e quod functionem5 («per ciò che riguarda la funzione e la possibilità di recupero funzionale ») molto sfavorevole se non tempestivamente riconosciuta e trattata6.

Le sedi più frequenti dell’ulcera ischemica sono quelle marginali del piede2 (Figura 1), dove la circolazione terminale periferica non permette un margine sufficiente di compenso emodinamico.

L’approccio terapeutico ai pazienti diabetici con Arteriopatia Obliterante Periferica (termine medico che indica una patologia vascolare contraddistinta da un’occlusione più o meno grave delle arterie destinate a irrorare gli arti, il tronco o il capo) è fondamentalmente legato alle possibilità di effettuare una efficace rivascolarizzazione dell’arto inferiore colpito.

Le attuali tecniche di rivascolarizzazione

Fino a pochi anni fa, l’unica opzione terapeutica era la via chirurgica (by-pass)7; successivamente agli inizi degli anni ’90 hanno preso sempre più campo le procedure endovascolari (PTA) che hanno modificato l’approccio all’ischemia periferica soprattutto nei pazienti con diabete. Infatti le procedure endoluminali (s’intende il lume interno dei vasi) hanno compiuto negli ultimi anni notevoli progressi in termini di efficacia, durabilità e sicurezza8 tali da, specie in Italia, far prediligere questa modalità di rivascolarizzazione a quella tradizionale9.

Purtroppo però, qualunque approccio venga utilizzato, un’elevata proporzione (circa il 25%) di pazienti affetti da Arteriopatia Obliterante Periferica (AOP) non risultano essere rivascolarizzabili (ad es, per la presenza di elevata comorbidità (altre malattie associate), estese calcificazioni dell’intima-media (strato più interno e medio della parete vasale), assenza di vene adatte ad effettuare un by-pass, e altre motivazioni.10).

I pazienti diabetici con una ischemia critica non rivascolarizzabile (o non ulteriormente rivascolarizzabile) rispetto ai soggetti che vengono rivascolarizzati, sono quelli a maggior rischio di amputazione maggiore (30% vs. 4.5%) e di eventi fatali (50% vs. 8.9%)11-13.

Buone prospettive dalla terapia cellulare autologa

In questi casi, negli ultimi anni, la terapia cellulare autologa (con utilizzo di cellule staminali di origine mesenchimale o cellule mononucleate prelevate da circolo ematico) è risultata un approccio promettente per il trattamento dell’ischemia critica no option, in grado di promuovere l’angiogenesi (generazione di nuovi vasi sanguigni) e la riparazione tissutale. La terapia cellulare autologa, infatti, ha mostrato effetti favorevoli su diversi esiti, come il dolore, la tensione transcutanea di ossigeno, la guarigione dell’ulcera, l’amputazione maggiore e la mortalità14.

Cellule quali monociti, macrofagi e linfociti da sangue periferico (Peripheral Blood Mononuclear Cells: PBMNC) sembrano, infatti, aumentare la circolazione periferica tramite la stimolazione della neo-angiogenesi attraverso molteplici fattori di crescita15-21. Tale capacità angiogenica aumenta nel tessuto ischemico16,20,21 ed è mantenuta anche nei pazienti con diabete22. Un’altra azione fondamentale delle PBMNC è quella di stimolare i processi di guarigione tissutale23-25, che è stata dimostrata anche in pazienti diabetici affetti da ulcere del piede diabetico26,29,34,36.

I monociti [un tipo di globuli bianchi (leucociti) che svolgono più ruoli nell’ambito delle nostre prime difese immunitarie, dei veri e propri “spazzini”] inoltre, sono in grado di attivare la conversione dei macrofagi infiammatori M1 (cellule immunitarie altamente differenziate), presenti in alte concentrazioni in tutte le lesioni croniche, in particolare nel piede diabetico27, in macrofagi M2, dotati di proprietà antinfiammatorie e rigenerative. Il rilascio, infine, di sostanze oppioidi naturali da parte dei macrofagi M228 determina un’importante azione antidolorifica, alleviando sensibilmente la sintomatologia dolorifica dal paziente.

La terapia cellulare può essere somministrata attraverso vie e metodologie diverse:

  • l’iniezione intramuscolare;
  • l’infusione endovenosa;
  • l’iniezione diretta nel tessuto o nel muscolo bersaglio;
  • la somministrazione attraverso specifici supporti bioattivi29. 

Le cellule autologhe mononucleate da sangue periferico

Negli ultimi anni, alcuni Autori hanno proposto l’iniezione intramuscolare di PBMNC autologhe prelevate da sangue periferico che, similmente alle cellule progenitrici midollari, possiedono ottime proprietà neo-angiogeniche16,20 e rigenerative15.

Inoltre, questo nuovo approccio presenta diversi vantaggi, come l’impiego di tecniche di estrazione meno invasive, procedure più brevi e meno dolorose e ripetibili nel tempo19,29,30.

Note conclusive

Qualunque sia la linea cellulare utilizzata e la via di somministrazione impiegata, la terapia cellulare autologa nei pazienti con ulcere cutanee ischemiche si è rivelata una valida opzione specie nei casi di arteriopatia obliterante periferica non rivascolarizzabile 14,31, come dimostrato da numerose metanalisi di studi randomizzati e osservazionali14,31. In particolare, una metanalisi prodotta dal nostro gruppo di ricerca, ha dimostrato come le PBMNC riducevano in modo significativo i tassi di amputazione maggiore in pazienti con ischemia critica non-option14.

Nonostante vi possano essere dei dubbi sull’efficacia di tali terapie nel paziente diabetico, in quanto la presenza di diabete può alterare in maniera significativa le proprietà angiogeniche e rigenerative delle popolazioni cellulari midollari utilizzate14,31-33, la maggior parte delle evidenze sembra non mostrare differenti profili di azione della terapia cellullare con PBMNC nella popolazione con diabete. 34-37

Figura 1 – Evoluzione dei risultati ottenuti con la terapia cellulare autologa

La terapia cellulare autologa per il piede diabetico ischemico

Figura 2

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