Mangiare sano e fare sport agiscono in sinergia e allungano la vita

Sintesi della lettura del prof. Luigi Fontana** al 28° congresso nazionale della SID

Invecchiare bene è possibile, anche per chi ha il diabete e/o l’obesità. Seguendo i consigli della scienza e tenendosi alla larga da venditori di sogni e imbonitori televisivi.
Il prof. Luigi Fontana, uno dei massimi esperti mondiali di strategie anti-aging, attualmente direttore dell’Healthy Longevity Program Charles Perkins Centre all’Università di Sidney (Australia), ha fatto il punto sugli studi sulla longevità durante la lettura magistrale all’avvio del 28° Congresso Nazionale della Società Italiana di Diabetologia (SID).

“Pur vivendo in un’epoca di grande avanzamento di terapia farmacologica, occorre dire con forza ai circa 4 milioni di pazienti con diabete in Italia e a tutti quelli che sono comunque a rischio di contrarre la malattia, per predisposizione genetica, per età, per sovrappeso/obesità, per sedentarietà che nessun farmaco può da solo portare a un controllo metabolico ottimale, se non accompagnato da sana alimentazione e regolare attività fisica”.

“Mangiare meno e mangiare ‘bene’ allunga la vita!” È uno dei messaggi espressi dal prof. Fontana, autore di una serie di studi fondamentali che questo concetto lo hanno scientificamente dimostrato. E allora, non solo per prevenire e/o gestire il diabete, ma proprio per vivere più a lungo in salute è necessario limitare l’introito calorico e scegliere con cura il poco cibo con il quale nutrirsi, in modo da privilegiare una dieta bilanciata nei suoi componenti, ma comunque ricca in fibre e in vegetali e non troppo ricca in proteine e in grassi saturi. Ricordiamoci anche che mangiare ‘bene’ dal punto di vista della salute, non vuol dire rinunciare a mangiare ‘bene’ dal punto di vista del gusto e del piacere della tavola. Si possono preparare piatti davvero molto buoni che siano però anche molto ‘sani’, per vivere meglio e più a lungo.
Di seguito, in sintesi, i contenuti della lettura magistrale del prof. Luigi Fontana.

Sia in termini umani, per i diretti interessati, che al Sistema Sanitario per l’aumento della spesa legata alle patologie croniche, ai ricoveri e ai farmaci. E con la prospettiva di un invecchiamento progressivo della popolazione (si stima che nel 2050, 1 italiano su 3 avrà più di 65 anni), la prevenzione, sia del diabete tipo 2 che delle sue complicanze, è quanto mai importante e attuale.
Tra i più importanti fattori di rischio da combattere ci sono sovrappeso e obesità. Soprattutto l’obesità viscerale (grasso addominale) si associa a fattori di rischio cardio-metabolici quali diabete di tipo 2, infiammazione cronica, dislipidemia (alterazione dei lipidi nel sangue), ipertensione, scompenso cardiaco, ictus, demenza vascolare (deterioramente cognitivo globale dovuto a insufficiente apporto di sangue nei tessuti cerebrali), ma anche fegato grasso (in termini medici NASH, steatosi epatica non alcolica) e a una serie di tumori (colon, mammella, utero, rene, esofago, pancreas, fegato).

Molti dei fattori metabolico-molecolari che sottendono l’insorgenza delle più comuni forme di cancro, in qualche maniera hanno a che fare con il fegato grasso, con la demenza vascolare e probabilmente con l’Alzheimer, con lo scompenso cardiaco, con l’infarto, con la nefropatia diabetica ipertensiva e tante altre patologie. E questo substrato metabolico-molecolare può essere modificato in maniera importante dagli stili di vita (dieta, fumo, attività fisica, stress). È importante capire che le patologie croniche e l’invecchiamento non iniziano a 65 anni. L’accumulo metabolico-molecolare di danno inizia in utero e forse addirittura prima del concepimento. Gli stili di vita dei genitori possono modificare il cosiddetto epigenoma (cioè come i nostri geni vengono ‘letti’, non il loro contenuto). È dunque necessario intervenire fin da prima del concepimento per rallentare l’accumulo del danno metabolico molecolare.

Per passare dall’approccio centrato sulla malattia (disease-centered approach), insostenibile economicamente, a quello centrato sulla prevenzione (prevention-centered approach), basato sulla prescrizione personalizzata di interventi mirati che blocchino o rallentino l’accumulo del danno metabolico-molecolare. Le vie di segnale dell’invecchiamento possono essere inibite efficacemente attraverso la dieta e l’attività fisica. Se riduciamo l’apporto di calorie e facciamo attività fisica riduciamo il livello di insulina e del fattore di crescita insulino simile (IGF-1, insuline-like growth factor).

L’attività fisica è un ‘farmaco’ naturale potentissimo per migliorare la sensibilità all’insulina, perché con l’attività fisica si riduce il grasso viscerale e aumentano numero e attività dei mitocondri nel sistema muscolo-scheletrico. Questo permette di aumentare il cosiddetto VO₂max, ovvero il consumo di ossigeno durante attività fisica. Un atleta ben allenato ha una VO₂max di 5 litri/minuto, cioè consuma 5 litri di ossigeno al minuto. Una persona sedentaria invece ha una VO₂ max di 1,6 L/min. Questo significa che un atleta brucia 1.080 Kcal/ora, mentre una persona sedentaria ne brucia appena 360, perché ha meno mitocondri e quelli presenti sono meno attivati. Qualche mese di attività fisica regolare è in grado di aumentare il numero di mitocondri e di aumentare la VO₂max. Ma c’è anche un effetto acuto dell’esercizio sulla sensibilizzazione all’insulina: basta mezz’ora di attività fisica per indurre un aumento nel muscolo del GLUT4, un trasportatore di glucosio che consente al glucosio circolante di entrare nelle cellule. Purtroppo, dopo appena 24-48 ore senza fare attività fisica, il GLUT4 rientra nel citoplasma e perdiamo il beneficio ‘acuto’ dell’attività fisica. Oltre all’effetto sulle vie anti-invecchiamento, l’attività fisica regolare aumenta l’HDL (colesterolo buono), riduce i trigliceridi, la pressione, l’insulina, l’infiammazione.

L’attività fisica induce la produzione muscolare di catepsina B che circola nel sangue fino ad arrivare al cervello, dove induce la produzione di BDNF, un potentissimo fattore di crescita neuronale, importantissimo per la memoria e per inibire il decadimento cognitivo. Un anno di attività fisica in persone di 50-80 anni comporta un aumento del 2% del volume dell’ippocampo, struttura importantissima per la memoria.

L’attività fisica non è un sostituito di una buona alimentazione. L’attività fisica aumenta l’aspettativa di vita media, ma non quella totale (gli animali sono più sani, ma non vivono più a lungo), mentre la restrizione calorica non solo rende gli animali più sani (molte delle patologie croniche sono o prevenute o rallentate), ma li fa anche vivere più a lungo.

La restrizione calorica senza malnutrizione è uno degli interventi più studiati per capire come funziona l’invecchiamento. Esperimenti su modelli animali (topi e scimmie) hanno dimostrato che la restrizione calorica:

• riduce del 50% il rischio di cancro e di malattie cardiovascolari, oltre a prevenire il diabete di tipo 2;
• riduce inoltre atrofia cerebrale, gliosi, sarcopenia e fragilità.

Un altro studio ha dimostrato che il 30% delle scimmie in restrizione calorica vive più di 40 anni (che per una Rhesus monkey corrispondono a 120 anni nell’uomo). Lo studio di Adams pubblicato sul NEJM (2007) ha dimostrato che i pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica mostrano una riduzione del 92% di diabete, del 56% di infarto, del 60% di cancro. Lo studio inglese DiRECT di Roy Taylor et al ha dimostrato che nei diabetici, la perdita di peso manda in remissione il diabete e in quelli che perdono più di 15 Kg, l’86% è ancora in remissione dal diabete dopo un anno e il 70% dopo due anni. Il trial CRESO, su pazienti con diabete di tipo 2 randomizzati per 6 mesi al 25% di restrizione calorica, dimostra che questo intervento, oltre a determinare una riduzione di peso, circonferenza vita, glicemia e glicata e della pressione, determina anche una riduzione dell’angiotensina 2 plasmatica che è uno dei fattori che più promuovono l’invecchiamento. Lo studio Calerie sugli effetti a lungo termine della restrizione calorica evidenzia anche una riduzione significativa degli isoprostani F2 urinari (il gold standard per misurare lo stress ossidativo).
Le persone che fanno restrizione calorica e attività fisica insomma hanno un profilo cardiometabolico di un ragazzino di 15 anni. E questo è importante perché le patologie cardiovascolari sono la prima causa di morte nei paesi occidentali, compresa l’Italia.

Le persone sottoposte a restrizione calorica hanno un cuore più ‘giovane’, meno fibrotico e con un minor deterioramento della variabilità della frequenza cardiaca. Se mangiamo troppo e non facciamo attività fisica, accumuliamo grasso, che causa insulino-resistenza (IR), infiammazione, stress ossidativo, infiammazione. L’insulino-resistenza nelle prime fasi comporta una iperinsulinemia compensatoria che, a sua volta, induce una serie di alterazioni ormonali che promuovono la proliferazione cellulare, inibiscono l’apoptosi (morte cellulare programmata), aumentano l’instabilità genomica (DNA) e il rischio di accumulo di mutazioni, insomma, il rischio di cancro e di invecchiamento cellulare.Questo substrato obesogenico inibisce inoltre l’attività delle cellule immunitarie NK, che riconoscono e uccidono le cellule tumorali. La prevenzione deve essere precoce. Già 15 anni prima della comparsa del diabete, le persone presentano insulino-resistenza; in seguito si assiste a un aumento progressivo dell’insulino-resistenza e dei livelli di insulina circolante, che aumenta il danno molecolare attraverso l’attivazione di una serie di pathways. Per questo è fondamentale non aspettare che una persona arrivi da noi con 115 mg/dl perché significa che ha avuto iperinsulinemia per 10-15 anni, condizione che promuove invecchiamento, cancro, ecc.

Quando ho cominciato a studiare la restrizione calorica 20 anni fa, il dogma era che solo le calorie erano importanti e che la composizione della dieta era irrilevante. Ma negli ultimi anni, abbiamo scoperto che non è vero. Quello che mangiamo modifica il microbioma intestinale, che a sua volta modifica il sistema immunitario. Un nostro recente studio pubblicato su Cell Reports dimostra che la riduzione delle calorie dalle proteine e in particolare dagli aminoacidi a catena ramificata, migliora l’insulino-sensibilità, la tolleranza al glucosio e la salute metabolica. Una nota da far presente a chi assume questi aminoacidi come supplementi per la palestra.Un altro studio (Smith, 2016 Cell Reports) ha valutato due gruppi di donne con obesità messe a dieta per perdere il 10% del peso corporeo, un gruppo con dieta iperproteica, l’altro con dieta normoproteica (0,8 gr/Kg peso corporeo). Tutti e due i gruppi hanno perso lo stesso peso, stesso grasso viscerale ed epatico, ma il gruppo a dieta normoproteica ha presentato un miglioramento dell’insulino-sensibilità, a differenza del gruppo a dieta iperproteica. Sono cioè ancora insulino-resistenti. L’ idea che mangiare tante proteine promuove salute è dunque sbagliata! Al contrario, una dieta iperproteica promuove insulino-resistenza, indipendentemente dalla perdita di peso e di grasso viscerale e promuove invecchiamento e cancro.

Tra tutti i nutrienti, proteine e fibre sono quelli che hanno l’impatto maggiore nel modificare tipologia e attività dei batteri che vivono nel nostro intestino. Una dieta ricca di carnitina, L-carnitina e colina, attraverso il metabolismo intestinale, induce la produzione di TMAO, un metabolita che ha effetti proaterogeni, non solo nell’animale ma anche nell’uomo (vedi Wilson Tang NEJM, 2013). Una dieta ricca di fibre vegetali, processata dal microbioma intestinale, induce la produzione di acidi grassi a catena corta (short chain fatty acids, SCFAs) che, legandosi a recettori specifici sull’intestino e sulle cellule immunitarie MALT intestinali, attivano una cascata anti-infiammatoria e la produzione di cellule T-regolatorie, importantissime per la prevenzione delle malattie auto-immunitarie e allergiche. Sembra dunque che una dieta povera di fibre sia in parte responsabile dell’aumento delle malattie autoimmunitarie e allergiche che stiamo osservando. Insomma, il consiglio è: più fibre vegetali e meno proteine nella dieta.

Dieta e attività fisica hanno effetti sinergici nel modulare diverse vie di segnale. Resta da capire come i nostri geni interagiscano con i fattori nutrizionali e l’attività fisica nel modulare in maniera specifica le diverse vie di segnale, così che in futuro si possa prescrivere un intervento personalizzato (non esiste una dieta che vada bene per tutti così come un bravo personal trainer non può prescrivere lo stesso regime e programma di attività fisica a tutti gli atleti). Ogni atleta, in base alle sue caratteristiche genetiche e fisiche di allenamento, deve svolgere un diverso tipo di allenamento. E anche nel caso dei pazienti, stiamo scoprendo che il tipo di prescrizione, di modificazioni dietetiche e di attività fisica devono essere disegnate, scolpite, intorno a quello che è il substrato metabolico-molecolare di quella persona in quel momento. E non solo. Dobbiamo valorizzare anche il ruolo di training cognitivo, stress e sonno. Sappiamo che dormire male, poco e in modo frammentato ha un effetto potentissimo nel modulare il rischio di obesità, attraverso la modificazione della leptina e della ghrelina, ormoni coinvolti nel senso di sazietà. La sleep fragmentation aumenta il deposito di beta-amiloide e proteina tau nel cervello durante la notte, quindi promuove l’Alzheimer.

• William E Kraus, Manjushri Bhapkar, et al – 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Volume 7, issue 9, p673-683, September 01, 2019
• Michael Ej Lean, Wilma S Leslie, et al – Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet 2018 Feb 10;391(10120):541-551
• Bertozzi B, Tosti V, Fontana L – Beyond Calories: An Integrated Approach to Promote Health, Longevity, and Well-Being. Gerontology 2017;63(1):13-19
• Fontana L – The science of nutritional modulation of aging. Ageing Res Rev 2017 Oct;39:1-2
• Most J, Tosti V, Redman LM, Fontana L – Calorie restriction in humans: An update. Ageing Res Rev 2017 Oct;39:36-45
• Gordon I. Smith, Jun Yoshino, et al – High-Protein Intake during Weight Loss Therapy Eliminates the Weight-Loss-Induced Improvement in Insulin Action in Obese Postmenopausal Women. Cell Reports 17, 849–861, October 11, 2016
• Ling Yang, Danilo Licastro, Edda Cava, Gökhan S. Hotamisligil, John O. Holloszy, Luigi Fontana – Long-Term Calorie Restriction Enhances Cellular Quality-Control Processes in Human Skeletal Muscle. Volume 14, issue 3, p422-428, January 26, 2016
• Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al – Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab 2014 Mar 4;19(3):407-17
• Fontana L, Kennedy BK, Longo VD, Seals D, Melov S. Medical research: treat ageing. Nature 2014 Jul 24;511(7510):405-7
• Wilson Tang WH, Zeneng Wang, Ph.D., et al – Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. N Engl J Med 2013; 368:1575-1584
• Ted D Adams, Richard E Gress et al – Long-term mortality after gastric bypass surgery. N Engl J Med 2007 Aug 23;357(8):753-61
• Effects of Caloric Restriction in Obesity and Type 2 Diabetes (CRESO2). Mario Negri Institute for Pharmacological Research

** Il prof. Luigi Fontana è attualmente direttore dell’Healthy Longevity Program Charles Perkins Centre, Università di Sidney (Australia). Medico e scienziato riconosciuto a livello internazionale, è una delle figure di eccellenza mondiali nel campo della nutrizione e dello studio della longevità. I suoi studi clinici pionieristici sugli effetti della restrizione dietetica hanno aperto una nuova area di ricerca correlata alla nutrizione che è estremamente promettente per la prevenzione delle malattie croniche legate all’età. La sua ricerca ha prodotto un cambio di paradigma nella comprensione di come la restrizione dietetica, rallentando l’accumulo di danni metabolici e molecolari, influenzi profondamente la biologia dell’invecchiamento umano e l’inizio, la progressione e la prognosi di molte condizioni cliniche, che vanno dall’obesità al diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e cancro.